本就火熱的PD-1市場(chǎng)再迎強(qiáng)勢(shì)入局者。5月31日，恒瑞醫(yī)藥注射用卡瑞利珠單抗獲批，適用于至少經(jīng)過(guò)二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。至此，國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)已經(jīng)囊括百時(shí)美施貴寶（BMS）、默沙東、信達(dá)生物、君實(shí)生物等數(shù)家企業(yè)，百濟(jì)神州等企業(yè)的相關(guān)藥品也正處于上市申請(qǐng)審批階段。

 

 

　　北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心創(chuàng)始人史立臣認(rèn)為，由于獲批適應(yīng)證的不同，短期內(nèi)PD-1進(jìn)入價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)的幾率不大，更廣泛適應(yīng)證獲批的競(jìng)爭(zhēng)是當(dāng)前的重點(diǎn)，但PD-1對(duì)企業(yè)的研發(fā)實(shí)力有較高要求，“投入成本很大，實(shí)力不強(qiáng)的企業(yè)如果進(jìn)入，結(jié)果不會(huì)太好?！?

 

　　恒瑞入局PD-1市場(chǎng)

 

　　恒瑞醫(yī)藥獲批的注射用卡瑞利珠單抗是人源化抗PD-1單克隆抗體，可與人PD-1受體結(jié)合并阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)機(jī)體的抗腫瘤免疫力，從而形成癌癥免疫治療基礎(chǔ)。

 

　　通常來(lái)說(shuō)，T細(xì)胞能夠殺死癌細(xì)胞，久而久之，癌細(xì)胞開(kāi)始“自救”，即在表面產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)，與T細(xì)胞結(jié)合，令T細(xì)胞產(chǎn)生“錯(cuò)覺(jué)”，認(rèn)為癌細(xì)胞“無(wú)害”，同時(shí)使得T細(xì)胞的活性降低，這種特殊的蛋白質(zhì)就是PD-L1。癌細(xì)胞表面的PD-L1和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡瓦解、抑制T細(xì)胞的增殖。PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，通過(guò)阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，使T細(xì)胞能夠正確的識(shí)別癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)殺滅癌細(xì)胞的目的。因與傳統(tǒng)癌癥治療的放化療方法不同，PD-1作用于人體免疫系統(tǒng)，也被認(rèn)為是抗腫瘤治療的“撒手锏”。

 

　　在恒瑞入局后，國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)已經(jīng)達(dá)到5家。其中，外資企業(yè)百時(shí)美施貴寶PD-1抗體藥物歐狄沃（簡(jiǎn)稱O藥）與默沙東PD-1抗體藥物可瑞達(dá)（簡(jiǎn)稱K藥）均已進(jìn)入內(nèi)地市場(chǎng)。2018年12月，首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗拓益獲批上市，2019年2月，信達(dá)生物PD-1信迪利單抗注射液正式上市。

 

　　前不久，“O藥”不良反應(yīng)事件給當(dāng)下正熱的PD-1市場(chǎng)潑了一盆冷水?！癘藥”在日本上市4年內(nèi)，有11例垂體功能障礙與Opdivo存在因果關(guān)系，包括3例黑色素瘤和8例非小細(xì)胞肺癌患者，2018年11月7日，更有一例非小細(xì)胞肺癌死亡病例。百時(shí)美施貴寶隨后發(fā)布聲明稱，截至目前，在中國(guó)衛(wèi)生監(jiān)管部門所批準(zhǔn)的適應(yīng)證范圍內(nèi)，未獲悉類似潛在不良事件。與此同時(shí)，作為罕見(jiàn)不良反應(yīng)，腦垂體炎已在全球及中國(guó)獲批適應(yīng)證產(chǎn)品說(shuō)明書中標(biāo)明，用以提醒醫(yī)療專業(yè)人士發(fā)現(xiàn)并及時(shí)采取相應(yīng)措施。日本厚生勞動(dòng)省要求小野藥品工業(yè)在其生產(chǎn)的抗癌藥Opdivo的使用說(shuō)明中增補(bǔ)“重大副作用”內(nèi)容。

 

　　價(jià)格戰(zhàn)悄然開(kāi)打

 

　　PD-1被認(rèn)為是抗腫瘤治療的“撒手锏”，其市場(chǎng)規(guī)模也不容小覷。

 

　　IMS數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2017年P(guān)D-1抗體全球銷售額約為88.3億美元。到了2018年，這一數(shù)字已經(jīng)達(dá)141.78億美元，國(guó)內(nèi)銷售額約為643.75萬(wàn)美元。6月3日，東吳證券發(fā)布研報(bào)稱，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)空間將超過(guò)700億元。龐大的市場(chǎng)份額面前，各大藥企紛紛進(jìn)軍PD-1市場(chǎng)，爭(zhēng)奪也從未停止。除了已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批的5家企業(yè)，百濟(jì)神州等企業(yè)的相關(guān)藥品正處于上市申請(qǐng)審批階段。

 

　　不僅如此，已經(jīng)獲批上市的企業(yè)，已經(jīng)打起了價(jià)格戰(zhàn)。

 

　　2019年1月7日，首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1君實(shí)生物的拓益公布了7200元/240mg（支）的定價(jià)，合30元/mg，拓益適應(yīng)證為黑色素瘤，患者年治療費(fèi)用18.72萬(wàn)元，再加上藥物援助方案，符合贈(zèng)藥條件的患者一年治療費(fèi)用預(yù)估在10萬(wàn)以下。兩個(gè)月之后的3月5日，信達(dá)公布，信迪利中國(guó)地區(qū)的售價(jià)為7838元/100mg，是“K”藥（帕博利珠單抗）同等規(guī)格的四折左右，亦低于同規(guī)格的“O”藥價(jià)格。信達(dá)還同時(shí)推出“3+2”積分項(xiàng)目，援助后，患者每個(gè)月的治療費(fèi)用約為1.39萬(wàn)，年治療費(fèi)用為16.7萬(wàn)左右。

 

　　不僅如此，“O”藥和“K”藥在國(guó)內(nèi)的價(jià)格也幾乎是全球最低水平。K藥（黑色素瘤適應(yīng)證）價(jià)格為17918元/100mg（支），合179元/mg，患者年費(fèi)用大約在60萬(wàn)元。O藥價(jià)格為40mg/10ml：4591元；100mg/10ml：9260元。不同病情和體重的患者劑量和用藥不一樣，患者年均費(fèi)用在30萬(wàn)左右。

 

　　在北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心創(chuàng)始人史立臣看來(lái)，由于獲批適應(yīng)證的不同，短期內(nèi)PD-1價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)仍有限，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，“三五年之后，隨著各PD-1在獲批適應(yīng)證上有一定的重合性，進(jìn)入真正的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)階段是有可能的。”

 

　　PD-1市場(chǎng)的“準(zhǔn)”競(jìng)爭(zhēng)者并不少。2018年8月百濟(jì)神州提交了PD-1單抗的申請(qǐng)，獲批只是時(shí)間問(wèn)題，第二梯隊(duì)方面包括正大天晴、復(fù)宏漢霖、海正藥業(yè)等十余家企業(yè)，亦有涉及30余款PD-1/PD-L1單抗在研。

 

　　適應(yīng)證之爭(zhēng)將繼續(xù)

 

　　業(yè)界普遍認(rèn)為，更廣泛適應(yīng)證的獲批，已經(jīng)成為PD-1市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)重點(diǎn)。

 

　　在已經(jīng)獲批的產(chǎn)品方面，默沙東先人一步。2019年3月29日，“K”藥獲批了新的適應(yīng)證：聯(lián)合培美曲塞、順鉑一線治療EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

 

　　除君實(shí)獲批適應(yīng)證為黑色素瘤外，信達(dá)、恒瑞和百濟(jì)申請(qǐng)的均為霍奇金淋巴瘤。

 

　　從國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品在國(guó)外獲批的適應(yīng)證不難看出，適應(yīng)證之爭(zhēng)還將繼續(xù)。以國(guó)內(nèi)最早上市的歐狄沃為例，該藥已在全球超過(guò)65個(gè)國(guó)家及地區(qū)獲得批準(zhǔn)，在美國(guó)，歐狄沃已獲批15項(xiàng)適應(yīng)證，涉及非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤等8個(gè)瘤種，在日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣，歐狄沃胃癌適應(yīng)證也已獲得批準(zhǔn)。

 

　　國(guó)內(nèi)企業(yè)方面，以百濟(jì)神州為例，雖然產(chǎn)品尚未正式獲批，但在適應(yīng)證領(lǐng)域的爭(zhēng)奪已經(jīng)展開(kāi)。百濟(jì)神州高級(jí)副總裁汪來(lái)在接受新京報(bào)記者采訪時(shí)就表示，目前百濟(jì)神州已經(jīng)在進(jìn)行的PD-1注冊(cè)性臨床試驗(yàn)有14項(xiàng)，覆蓋不同的適應(yīng)證，其中有7項(xiàng)是全球注冊(cè)性臨床試驗(yàn)?！俺艘酝?，我們今年還會(huì)展開(kāi)多項(xiàng)PD-1的注冊(cè)性試驗(yàn)，所以到今年年底，PD-1注冊(cè)性臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)會(huì)超過(guò)14項(xiàng)?！蓖魜?lái)表示，百濟(jì)神州在定價(jià)時(shí)也會(huì)充分考慮患者的需求和可負(fù)擔(dān)性。

 

　　史立臣表示，“PD-1市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)成為更廣泛適應(yīng)證獲批的競(jìng)爭(zhēng)，要增加適用人群，必然依靠適應(yīng)證范圍的擴(kuò)大，但這種擴(kuò)大是有速度的。”

 

　　另一方面，對(duì)研發(fā)實(shí)力要求頗高的PD-1領(lǐng)域，對(duì)部分企業(yè)來(lái)說(shuō)并不友好，單就數(shù)字而言，恒瑞醫(yī)藥在獲批產(chǎn)品項(xiàng)目中已投入研發(fā)費(fèi)用約為5.04億元。史立臣指出，“按照目前的審批速度，到明年下半年應(yīng)該會(huì)有幾個(gè)產(chǎn)品獲批上市。投入成本很大，實(shí)力不強(qiáng)的企業(yè)如果貿(mào)然進(jìn)入，結(jié)果不會(huì)太好。因?yàn)樵兴幰呀?jīng)進(jìn)來(lái)了，國(guó)內(nèi)企業(yè)也在摩拳擦掌?！?